In general, in practica ortodoxa este folosita mana dreapta. Degetul mare, indexul si degetul mijlociu sunt impreunate intr-un singur punct, in timp ce inelarul si degetul mic sunt tinute in palma. Cele trei degete astfel impreunate se pun pe frunte, apoi coboara spre piept; de acolo, mana merge catre umarul drept, iar apoi ea merge orizontal catre umarul stang.
In timp ce se face semnul crucii, se rosteste "in numele Tatalui" (cand mana e pe frunte), "si al Fiului" (cand mana coboara pe piept), "si al Sfantului Duh. Amin" (cand mana se duce de la un umar la celalalt).
Cele trei degete impreunate simbolizeaza Sfanta Treime, cele trei Persoane impartasind aceeasi Esenta (natura). Celelalte doua degete, stranse unul langa celalalt si ambele in podul palmei reprezinta dubla natura, umana si divina, reunite in persoana Domnului Iisus Hristos.
Ortodocsii Orientali (precalcedonieni) si crestinii occidentali (catolici) fac a doua parte a semnului crucii de la stanga la dreapta. Unii credinciosi ortodocsi fac o cruce mai larga, altii una foarte mica. Unii vor spune "si al Sfantului Duh" (fara "Amin") cand mana merge de la un umar la altul.
Dupa ce se sfarseste semnul crucii, mana se poate intoarce pe piept. Uneori semnul crucii poate fi insotit de alte cuvinte, precum cele din Rugaciunea lui Iisus intr-o forma sau alta sau, pur si simplu, de "Doamne miluieste" sau "Doamne ajuta"